او گفته که ابتدا در کمیته و جهاد سازندگی اصفهان فعالیت می‌کرده و سپس به دعوت علی قدوسی، دادستان کل انقلاب، وارد قوه قضائیه شده است. البته نام و آوازه او به سنین جوانی در رسیدگی به پرونده مهدی هاشمی، برادر داماد مرحوم آیت‌الله حسینعلی منتظری، بازمیگردد که منجر به اعتراف او در تلویزیون شد، در نهایت هم نتیجه آن پرونده موفقیتی بزرگ برای او در ۳۰سالگی رقم زد. او پله ترقی در دستگاه عدلیه را پله به پله طی کرد و از ۱۳۷۴ توانست دادستان ویژه روحانیت شود که تا سال ۱۳۷۶ ادامه داشت. او در ۲۵ آذر ۱۳۷۷ با حکم مقام معظم رهبری جانشین محمد ری‌شهری شد که دارای مقام دادستان کل دادگاه ویژه روحانیت بود.
البته شهرت او با قضاوت در چند دادگاه مهم دو‌چندان شد. در دهه ۷۰ او قاضی پرونده اختلاس از بانک صادرات شد و برای مرتضی رفیق‌دوست، برادر محسن رفیق‌دوست، حکم زندان و برای فاضل خداداد حکم اعدام صادر کرد.
دادگاه مشهور بعدی او جلسات رسیدگی به اتهامات شهردار وقت تهران در دولت اصلاحات بود. دادگاه رسیدگی به اتهامات غلامحسین کرباسچی به صورت علنی توسط صداوسیما پوشش داده می‌شد که در آن سال‌ها به برنامه‌ای پربیننده تبدیل شده بود. مباحثی که میان غلامحسین محسنی‌اژه‌ای قاضی دادگاه و غلامحسین کرباسچی متهم ردیف اول آن محکمه در‌می‌گرفت بازخورد زیادی داشت و هنوز هم برخی اصطلاحات مطرح‌شده طرفین در آن دادگاه نقل‌قول می‌شود.
محسنی‌اژه‌ای از جمله مدیران قوه قضائیه دوره محمد یزدی بود که با چهره‌های شاخص سیاسی جریان مشهور به چپ اسلامی از جمله مهدی کروبی نیز روابط نزدیکی داشت؛ اما به فراخور شغل قضاوت و استقلال رأی در محکمه، بعد از انتخابات دوم خرداد ۷۶ مجبور به محاکمه نزدیکان دولت از جمله کرباسچی شد که مطلوب دوستان قدیم نبود. حال بعضی آن وقایع و حوادث بعد از انتخابات ۸۸ را تعبیر به تغییر نگرش سیاسی او می‌دانند و برخی استقلال قضائی را منجر به این دوری تعبیر می‌کنند.
در ادامه کسب مناصب مهم قضائی، او مسئول مجتمع قضائی ویژه رسیدگی به جرائم کارکنان دولت از سال ۱۳۷۷ تا ۱۳۸۱ هم شد. سمتی که به تداوم شهرتش کمک کرد؛ اما آنچه باعث شد او به چهره‌ای ثابت در رسانه ملی و مشهور بین آحاد ملت تبدیل شود، به آغاز دوران ریاست‌جمهوری محمود احمدی‌نژاد بازمیگردد.
با توجه به سوابق آشنایی محسنی‌اژه‌ای به سیستم اطلاعاتی که در سال ۱۳۶۳ تا ۱۳۶۴ مسئول گزینش وزارت اطلاعات و در سال ۱۳۶۴ تا ۱۳۶۷ نماینده قوه قضائیه در وزارت اطلاعات بود، به سمت وزارت اطلاعات دولت نهم انتخاب شد. محسنی‌اژه‌ای در ۲۳ مرداد ۱۳۸۴ خورشیدی برای تصدی وزارت اطلاعات از مجلس رأی اعتماد گرفت و در سوم مرداد ۱۳۸۸ یعنی چند روز پس از درگیری لفظی با محمود احمدی‌نژاد رئیس‌جمهوری وقت، در جلسه هیئت دولت و خروج اعتراضی از جلسه دولت از مسئولیت خود برکنار شد.
خود محسنی‌اژه‌ای در بیان روایت از چگونگی برکناری‌اش در دولت نهم گفته است: بعد از نماز ظهر روزی که من را برکنار کردند، مانند همیشه قرار بود تا قبل از پایان وقت اداری جلسه‌ای بگذاریم که وقت هم فوت نشود که در حال رفتن به اتاق کارم بودم که یکی از معاونان من سراسیمه به استقبال من آمد و خبر عزل من را داد و گفت که به او پیشنهاد سرپرستی وزارت اطلاعات داده شده است.
او با اشاره به شوکه‌شدن همراهانش پس از شنیدن خبر عزلش از وزارت اطلاعات دولت نهم، بیان کرد:، ولی خود من، چون شناخت داشتم، خیلی شوکه نشدم! او با اشاره به اطلاع از خبر برکناری‌اش چند دقیقه مانده به پخش اخبار ساعت ۱۴ یادآور شد: پس از شنیدن خبر عزلم در پاسخ به مشورت معاونم برای پذیرفتن سرپرستی وزارت اطلاعات به او گفتم که اگر من برکنار شدم که دیگر نمی‌توانم نظری داشته باشم؛ ولی اگر از من مشورت می‌خواهی من می‌گویم حتما قبولت داشته که به‌عنوان سرپرست شما را معرفی کرده است».
در نهایت مجید علوی، معاون وزیر اطلاعات، حکم سرپرستی وزارتخانه را قبول نکرد؛ بنابراین احمدی‌نژاد خود سرپرستی این وزارتخانه را بر عهده گرفت. بعد از برکناری از وزارت اطلاعات، آملی‌لاریجانی که به‌تازگی رئیس قوه قضائیه شده بود، او را به‌عنوان دادستان کل کشور منصوب کرد.
از شهریور ۱۳۸۸ که هم‌زمان با اعتراضات گسترده مردم به نتایج انتخابات دهمین دوره ریاست‌جمهوری هم بود، او نقشی کلیدی برای دستگاه قضای تحت مدیریت آملی‌لاریجانی ایفا کرد و مسئولیت‌های مهمی به او سپرده شد. بسیاری معتقدند مهم‌ترین و تأثیرگذارترین چهره در قوه قضائیه در ۱۰ سال ریاست آملی‌لاریجانی بر دستگاه قضا، شخص محسنی‌اژه‌ای بوده است.
محسنی‌اژه‌ای که هم‌زمان با اعتراضات به نتایج انتخابات در سال ۸۸ دادستان کل کشور بود، به همراه سید ابراهیم رئیسی، معاون اول قوه قضائیه و علی خلفی، مشاور رئیس قوه قضائیه، از سوی صادق لاریجانی به‌عنوان هیئت ویژه قضائی برای بررسی نامه مهدی کروبی نامزد معترض به نتایج انتخابات درباره آزار جنسی به برخی بازداشتی‌های وقایع بعد از انتخابات تعیین شد. این هیئت گزارش کروبی را رد کرد؛ اما نشان از اعتماد آملی‌لاریجانی به دادستان کل کشور در بررسی پرونده‌های مهم داشت.
محسنی‌اژه‌ای همچنین پس از انتشار گزارش‌هایی درباره پرونده اختلاس سه هزار میلیارد‌تومانی مشهور به «بزرگ‌ترین فساد مالی» تاریخ ایران در سال ۱۳۹۰ به‌عنوان نماینده عالی رئیس قوه قضائیه برای رسیدگی به این پرونده منصوب شد. در آن سال‌ها او سخنگوی قوه قضائیه نیز بود و در طول دوره سخنگویی او خبرنگاران در نشست‌های هفتگی سؤالات قضائی مهم را از او جویا می‌شدند که بسیاری از سؤالات بی‌جواب نمی‌ماند؛ هرچند کلی‌گویی چاشنی برخی از پاسخ‌ها بود و خاطرات خبرنگاران از حواشی جلسات ماجرایی طولانی دارد. در نهایت آملی‌لاریجانی او را به معاونت خود برگزید.
بعد از پایان دوره ریاست آملی‌لاریجانی و آمدن سیدابراهیم رئیسی او همچنان معاون رئیس قوه باقی ماند. بسیاری بر نقش کلیدی او در طراحی سند تحول قضائی تأکید دارند و معتقدند با رفتن رئیسی این سند با قوت اجرا خواهد شد؛ زیرا حمایت محسنی‌اژه‌ای را دارد.
به هر حال برای دومین بار فردی از خود قوه بر مسند ریاست دستگاه عدلیه تکیه زده است؛ مردی که تفکرات و خط‌مشی آشنایی برای مردم دارد و مانند هر مسئول دیگری حامیان و منتقدانی دارد. حامیان از عزم او برای مبارزه با فساد می‌گویند که ادامه‌دهنده راه رئیسی خواهد بود و منتقدان هم با توجه نقش کلیدی او در دوران آملی‌لاریجانی نگرانی‌های خود را دارند؛ به‌ویژه آنکه بازگشت به دوران مدیریت آملی‌لاریجانی مطلوب بسیاری نیست و تحولات رو به رشد دستگاه قضا در دوران رئیسی امید بر گسترش عدالت در کشور را افزایش داده بود. حال باید دید محسنی‌اژه‌ای کدام مسیر را طی خواهد کرد.
